Kasuistik: Heilung therapieresistenter (Terbinafin, Ciclopirox) Tinea corporis durch zeitgenaue Zusatzanwendung von 3% Wasserstoffperoxid- (H2O2) sowie 1% Formaldehydlösung Günter Valet

Zusammenfassung: Breitbandantimykotica wie Terbinafin (Lamisil) oder Ciclopirox (Batrafen, rezeptpflichtig) hemmen wichtige Stoffwechselvorgänge in Pilzzellen, wie den Zellwandaufbau oder das Sporenschutzenzym Katalase, das oxidative Angriffe etwa durch Wasserstoffperoxid (H2O2) abwehrt. Zunehmend werden Resistenzen beobachtet. möglicherweise infolge erhöhter Sporenbildung bei Wachstumshemmung. Auskeimende Sporen können infizierte Bereiche trotz Behandlung. vergrößern

Ziel der nachfolgend dargestellten Therapie ist die zeitgenaue zusätzliche Pilzzell- und Sporenschädigung durch 3% H2O2 Lösung 15min vor der nächsten antimykotischen Behandlung, gefolgt 5min später von einer 1% Formaldehydlösung (rezeptpflichtig) auf betroffene Stellen, vor der alle 12h oder 24h durchgeführten Ciclopirox mit Terbinafin Standardtherapie. Die H2O2 Lösung schädigt die Sporen, deren Katalase infolge der vorangegangenen Ciclopiroxbehandlung geblockt ist, oxidativ. Formaldehyd bindet sich sowohl an freie Aminogruppen der Aminosäurebausteine des Pilzzell- und Sporeneiweißes als auch an solche der keratinproteinhaltigen, aber bereits abgestorbenden Zellen der oberen Hautschichten, von denen sich die Pilzzellen ernähren. Diese kurative Therapie verringert (halbiert) die Behandlungsdauer deutlich, gegenüber der alleinigen H2O2 Zusatzbehandlung. Rückfälle wurden nicht beobachtet. Infolge Abreaktion beider Substanzen in der Hautumgebung im Sekunden bzw. Minutenbereich tritt keine nachweisbare Inaktivierung der nachfolgend aufgebrachten antimykotischen Medikamente auf.

Vorgeschichte: In einem mit Stroh eingestreuten Schuppen auf einer größeren Wiese (etwa 1ha) wurden seit 1993 braune deutsche Edelziegen jeweils bis zum Versterben (9-22 Jahre) ganzjährig im Außenbereich gehalten. Stroh wurde über viele Jahre in Form trockener 15-20kg Quaderballen angeliefert, seit 2017 als erdständige, im unteren Bereich (ca 15% des Durchmessers) feuchte 300-400kg Rundballen. Infolge Hochdruckpressung blieb die Feuchtigkeit auch bei trockener Lagerung mehrere Monaten erhalten. Trotz ausschließlicher Nutzung trockenen Strohs entwickelten die Tiere ab diesem Zeitpunkt immer wieder kahle Fellbereiche von 5-8cm Durchmesser, die klinisch einer Trichophyton (T.) tonsurans Pilzinfektion entsprachen und mittels 3-4 maliger Anwendung eines Micocept (Miconazol 1%) haltigen Shampoos bei 5cm Überlapp ins Fell und Auftrag mittels Nitril Einmalhandschuhen jeweils innerhalb von etwa 14 Tagen (Fellnachwuchs) abheilten.

Das letzte Tier (12 Jahre) zeigte im November 2020 innerhalb weniger Tage einen fortschreitenden allgemeinen Fellverlust und verstarb trotz mehrfacher aber wirkungsloser Miconazol Shampoo Anwendung mit weitgehend kahlem Körper und einer schlaffen Lähmung der Hinterbeine etwa eine Woche nach Gewahrwerdung des massiven Haarausfalls.

Menschliche Infektion: Die für die Ziegenhaltung genutzten Gummistiefel wurden von der Patientin (gesund, leistungsfähig, body mass index (BMI) 21,5, ohne Tinea corporis Vorgeschichte) erst wieder im März 2021 beim Schneeräumen genutzt, wobei es zur Durchfeuchtung des Beinbereichs der Arbeitskleidung sowie des im Stiefel als Kälteschutz eingearbeiteten, nicht waschbaren Kunstfells kam. Etwa 14 Tage später entwickelten sich an beiden Unterschenkeln im Bereich der Stiefelschaftenden etwa 15cm unterhalb der Kniescheibe 3-4cm große, intensiv juckende sowie sehr schmerzhafte Hautbereiche mit erhabenen roten Punkten die sich zunehmend vergrößerten (Abb.1 links).

 
Abb.1: Ventralsicht Unterschenkel vor (links) sowie nach erfolgreicher Therapie (rechts) (Bilder zur Vergrößerung anklicken)

Anfangstherapie (März-Mai 2021): Die vermutete Pilzinfektion wurde mit Lamisil (Terbinafin 1%) und Batrafen (Ciclopirox 1%, rezeptpflichtig) Cremes morgens und abends etwa 3 Wochen lang behandelt. Schmerzen und Juckreiz ließen nach, allerdings vergrößerten sich die Läsionsbereiche weiter, weshalb Anfang Mai 2021 eine Universitätshautklinik konsultiert wurde. Zunächst wurde etwas vom bräunlich schuppigen Material der Haut über dem M.tibialis anterior des rechten Unterschenkel zur Pilzkultur abgeschabt. Der Auftrag der dann rezeptierten Kortisonsalbe Infectocortisept (Halometason 0,5mg/g, Triclosan 1%) erfolgte mit bloßer Hand, da nach der vorausgegangenen, wirkungslosen antimykotischen Behandlung von einem Ekzem ausgegangen wurde. Nach 3 Tage Behandlung hatte die Rötung deutlich abgenommen, allerdings verschwanden die geröteten Hautbereiche nicht, sondern vergrößerten sich bis zur Wiedervorstellung nach 3 Wochen. Im Falle einer Pilzinfektion bessert Kortison die Symptomatik schwächt aber die lokale Immunabwehr und maskiert die eigentliche Läsionsursache (1).

Etwa zwei Wochen nach Behandlungsbeginn wurde zusätzlicher Juckreiz an den Außenseiten beider Ober- und Unterarme beobachet. Weiterhin kam es innerhalb von 2 Tagen nach Aufbrauchen der Kortisoncreme (14 Tage) zu flächigen Rötungen in diesen Bereichen, was eine durch ungeschütztes Einreiben selbst über die Handflächen weitergetragene Pilzinfektion (T. rubrum) in die Armbereiche nahelegte. Zusätzlich traten schmerzhafte Schwellungen im Vorderbereich beider Musculi (M.) deltoidei, M.brachioradiales sowie deutliche Gehbeschwerden infolge geschwollener und dabei schmerzhafter M.tibialis anteriores beider Unterschenkel auf. Daraufhin wurde mit Lamisil Creme zur Proliferationshemmung der Pilzzellen behandelt, was Juckreiz und Schmerzen an Armen und Beinen linderte, ohne aber das Fortschreiten der Rötungen aufzuhalten. Bei der Wiedervorstellung nach 3 Wochen waren die Pilzkulturen negativ geblieben. Es wurden Duogalen (Flumetasonpivalat 0,2mg/g, Triclosan 3%) Salbe zur Entzündungshemmung sowie Batrafen Creme zur Bekämpfung der Pilzinfektion verordnet.

Erhöhte Hygiene: Ab diesem Zeitpunkt wurden die Hygienemaßnahmen verschärft. Das Einreiben erfolgte mit Einmalnitrilhandschuhen und es wurden ganztägig Kniestrümpfe und langärmlige Baumwollunterhemden bei täglichem Wechsel getragen (Waschen: Strümpfe 40C mit Hygienespüler, Baumwollkleidung 65C). Die Baumwollbettwäsche wurde jede Woche bei 95C gewaschen. Das Abtrocknen gewaschener Körperbereiche erfolgte mit Papierküchentüchern, um die Weiterverbreitung abgeschilferter Pilzsporen z.B. über Handtücher zu unterbinden. Folgeinfektion von Familienmitgliedern konnten auf diese Weise über den gesamten Behandlungszeitraum vermieden werden.

Weiterentwicklung der Therapie (Juli-Dezember 2021): Zum Schutz vor Kortikoid verursachten Hautveränderungen wurde Duogalen Salbe nur bei erheblichem Juckreiz angewandt Batrafen und Lamisil Cremes dagegen regelmäßig morgens mittags und abends sowie einmal nachts jeweils nacheinander aufgetragen. Juckreiz und Schmerzen ließen bei fortschreitender Ausdehnung der Hautläsionen und weiter bestehenden Hautrötungen nach, was das Entstehen offener Wunden z.B. durch Kratzen verhinderte. Zusätzliches alternierendes Einreiben von Daktar (2% Miconazol) oder Canesten (Clotrimazol 1%) Salben in den Zwischenzeiten untertags blieb bezüglich Läsionsbesserung im Zweiwochenbereich erfolglos, weshalb die Hautbehandlung nur mit Lamisil und Batrafen Cremes morgens und abends, bei gleichzeitiger systemischer Terbinafinbehandlung (250mg 1xtäglich) fortgesetzt wurde. Anfänglich trat eine gewissen Besserung ein, trotzdem verkleinerten sich auch nach drei Wochen Behandlung die betroffenen Hautbereich unter der vergleichsweise massiven Behandlung nicht. Nach vier Wochen traten Haarausfall und physische Schwäche auf, was es zuvor nie gegeben hatte und es nach fünf Wochen Behandlung schwierig machte, über die Treppe den 1.Stock des Hauses zu erreichen. Beide Symptomatiken entsprechen bekannten Nebenwirkungen der Terbinafin Systemtherapie und waren nach deren Absetzung zu diesem Zeitpunkt voll reversibel.

Damit war klar, dass systemisches Terbinafin im Verbund mit topischer Terbinafin und Ciclopirox Behandlung Juckreiz, Schmerzen und Entzündungsgrad der Läsionen besserten, ihre fortschreitende Vergrößerung aber nicht wirksam unterbinden konnten. Terbinafin behindert das Pilzwachstum durch Hemmung der Zellwandsynthese (2), Ciclopirox durch Bindung von Fe3+ Ionen (3), die für die Funktionsfähigkeit zahlreicher Biomoleküle, wie unter anderem der Pilzsporenkatalase (4) von wesentlicher Bedeutung sind. Ohne Katalaseschutz werden die Pilzsporen oxidationsempfindlich, weshalb reaktive Sauerstoffmoleküle (z.B. H2O2, O2-, OH.) von Gewebsmakrophagen oder Granulozyten sie inaktivieren können, was für ein Zurückdrängen der Infektion jenseits der Basalmembran der Haut als äußere Körpergrenze aber nicht ausreicht.

Deshalb wurden die betroffenen Hautstellen 30min nach Lamisil sowie Batrafen Anwendung mit 3% Wasserstoffperoxidlösung (H2O2, etwa 1M, Nahrungsmittelqualität d.h. ohne Stabilisatorenzusatz) auf einem mit etwa 3ml Lösung satt getränkten, zweifach längs- und dann einmal quergefalteteten Küchentuchblatt abgewischt, was nach erneuter Tränkung sofort anschließend einmal wiederholt wurde. Nach wenigen Minuten verschwanden Juckreiz und Kribbeln in den Läsionsbereichen, Muskelschmerzen verminderten sich innerhalb einiger Tage, ebenso wie die Rötung der betroffenen Hautbereiche. Zum Auftragszeitpunkt sind die aufgetragenen Cremes noch nicht voll in die Haut eingezogen, es kommt zu Verschmierungen. Dabei könnten die Wirksubstanzen durch H2O2 oxidiert werden, weshalb beim endgültigen Therapieschema ein späterer Anwendungszeitpunkt gewählt wurde.

Die versuchsweise zweiwöchige Alleinbehandlung der Läsionen mit 2xtäglich 3% H2O2 Lösung führte nicht zum Ziel. Wurde die H2O2 Lösung in Dosissteigerung morgens und abends jeweils drei oder viermal hintereinander aufgetragen, können nach einigen Tagen schmerzhafte Gewebsreizungen ohne nennenswerte Besserung der Hautläsionen auftreten, die mittels Auftrag von zweimal täglich Duogalen Salbe auf die betroffenen Bereiche sowie ein Tag Aussetzen der H2O2 Behandlung folgenlos abklangen.

Damit sind Lamisil Proliferations- mit Batrafen Sporenkatalasehemmung in Kombination mit der Wasserstoffperoxid bedingten Abtötung der Katalase gehemmten Sporen von entscheidender Bedeutung für den Behandlungserfolg. Wasserstoffperoxid ist zell- und gewebsgängig, dringt aber nicht weit ein, da es normalerweise mit hoher Umsatzgeschwindigkeit von Zellkatalasen abgebaut wird, und deshalb Pilzsporen ohne Katalasehemmung nicht effizient inaktivieren kann. Die topische H2O2 Anwendung in Verbindung mit einer medikamentösen Katalasehemmung der Sporen verstärkt dagegen in wirksamer Weise die für sich allein nicht ausreichende Erzeugung körpereigener reaktiver Sauerstoffverbindungen.

Zur Therapievereinfachung wurden die Läsionen jeweils morgens sowie abends mit etwa 2cm Überlapp ins Gesunde mit Lamisil sowie Batrafen Cremes direkt hintereinander behandelt. Der Wasserstoffperoxidauftrag erfolgte etwa 10-15min vor der nächsten Pilzcremebehandlung d.h.bei noch anhaltender Sporenkatalasehemmung durch das zwischenzeitlich vollständig von der Haut absorbierte Batrafen der Vorbehandlung. Die erneute Lamisil/Batrafenbehandlug erfolgte auf die nach einigen Minuten abgetrocknete Haut, was nach zwischenzeitlichem H2O2 Abbaus eine eventuelle oxidative Medikamentinaktivierung ausschließt. Drei Monate Behandlung führten zum völligen Verschwinden aller Symptome. Zur Rückfallvorbeugung wurde vier Wochen weiterbehandelt, was allerdings 14 Tage später zum beginnenden Wiederauftreten der Symptome führte, d.h. die einmonatige Nachbehandlungszeit war zu kurz.

Erfolgreiche Therapie (Jan-Mai 2022): Mit der gewonnen Erfahrung wurde zunächst die vorstehend beschriebene Therapie in den Monaten Januar bis März wiederholt, Ende März waren alle Hautläsionen, Schwellungen, Schmerzen sowie Hautkribbeln verschwunden, April und Mai wurde trotz Symptomlosigkeit konsequent weiterbehandelt. Im anschließend behandlungsfreien Zeitraum Juni bis September 2022 sind keine Rückfälle aufgetreten d.h. auf die beschriebene Weise wurde Heilung erreicht (Abb.1 rechts).

Therapieverbesserung bei Zweitinfektion (Okt.2022): Durch Tragen eines Paars nicht desinfizierter halbhoher Gummistiefel (zerknülltes mit 5ml 10% Formaldehydlösung (Rezept) getränktes Küchentuch in jedem Schuh in luftdicht verschlossener Plastiktüte 3 Tage zur Desinfektion einwirken lassen, dann 14 Tage Abrauchen verbliebenen Formaldehyds) kam es im Okt.2022 zu einer erneuten Infektion, diesmal knapp über beiden Fußknöcheln. Die betroffenen Bereiche wurden wie vorher mit Ciclopirox und Terbinafin alle 12h mit 15min vorausgehender 3% H2O2 Anwendung, gefolgt von der Anwendung einer 1% Formaldehydlösung 5min min später. H2O2 ist infolge der Zell- und Gewebskatalasen nach kurzer Zeit (30-60sec) verbraucht. Formaldehyd blockiert freie Aminogruppen der Aminosäuren Arginin, Asparagin, Lysin und Glutamin in Eiweißen (Proteinen), was Pilzsporen inaktiviert und die Haut- und Nagelkeratine als Nahrung für die Pilzzellen unbrauchbar macht, ähnlich wie die höheren Formaldehydkonzentrationen bei der Gewebehaltbarmachung (Fixation) in Anatomie und Pathologie. Auch die aufgetragene Formaldehydlösung ist innerhalb weniger Minuten durch Bindung oder enzymatischen Umbau verbraucht . Die Zweitinfektion war auf diese Weise nach 6 Wochen Therapie abgeklungen, also deutlich schneller als die 12 Wochen der Ersterkrankung ohne Formaldehydzusatz. Zur Rückfallverhinderunng wurde danach 4 Wochen weiterbehandelt, was den Pilzbefall dauerhaft d.h. für länger als 6 Monate zum Verschwinden brachte, Das wöchentliche Abwaschen betroffener Bereiche während der gesamten Therapiedauer diente der Hautreinigung sowie der Entfernung verbliebener Medikamentreste.

Krebsgefahr durch Formaldehyd: Langfristige Formaldehydeinatmung kann beim Menschen zu bösartigen Tumoren im Nasen- und Rachenraum sowie im Knochenmark zur Entstehung myeloischer Leukämien führen, weshalb Formalaldehyd als krebserregend eingestuft ist (5). Formaldehyd irritiert die Haut in Konzentrationen über 5%, darunter nur bei mehrminütiger Einwirkung, die bei ein- oder zweimaligem nur Sekunden dauernden Abwischen betroffener Hautstellen mit 1% Formaldehydlösung, wie beim vorstehenden Therapieschema, nicht gegeben ist. Formaldehyd dringt in die die Haut ein, wird dort durch Reaktion mit freien Aminogruppen von Zell- und Gewebseiweißen oder mittels enzymatischem Umbau umgehend inaktiviert, eine Entstehung von Hauttumoren durch Formaldehydanwendung ist nicht beschrieben.

Überschießende Entzündungsreaktion: In der Anfangszeit der Behandlung können in den Entzündungsbereichen überschießende Reaktionen mit punktuellem Austritt geringer Gewebsflüssigkeitsmengen an den Entzündungspunkten infolge Reizung durch die H2O2 und Formaldehydlösungen auftreten, obwohl mehrwöchige Anwendung der Lösungen auf gesunder Haut zu keiner Reizung führt. Die Antipilzbehandlung wird in diesem Fall fortgesetzt, H2O2 und Fomraldehydlösungen werden weggelassen, die Entzündungsreaktion durch dreitägigen Auftrag von Cortisonsalbe (Duogalen) morgens und abends gedämpft, danach wird für eine Woche vor der Pilzbehandlung nur H2O2, anschließendh werden erneut H2O2 und Formaldehydlösungen aufgetragen, wie beschrieben.

Schlussfolgerung: Im Rückblick handelt es sich um einen gegen topische (Terbinafin, Ciclopirox, Miconazol, Clotrimazol) sowie systemische Therapie mit Terbinafin resistenten Pilzstamm aus feuchtem Weizenstroh mit klinischer T. rubrum (Tinea corporis) Symptomatik. Dessen flächige Ausbreitung konnte erst nach Hemmung der Sporenkatalase mittels Ciclopirox bei 10-15min vorausgegangener oxidativer Sporeninaktivierung durch 3% Wasserstoffperoxidlösung dauerhaft unterbrochen werden, eine Verfahrensweise, die auch zur Abtötung anderer Dermatophytensporen geeignet sein könnte.

Im Hinblick auf die zunehmend beobachtete Therapieresistenz von Trichophyton Pilzstämmen (6, 7, 8) stellt das beschriebene Vorgehen im Falle der Verallgemeinerbarkeit eine einfache und effiziente Möglichkeit zur erfolgreichen Bekämpfung dieser Pilzinfektionen mit eingeführten Medikamenten dar.

Referenzen:
1. Jacobs JA, Kolbach DN, Vermeulen AHM, Smeets MHMG, Neuman HAM. Tinea Incognito Due to Trichophyton rubrum after Local Steroid Therapy.
Clin Infect Dis (2001) 33:e142–144. https://doi.org/10.1086/338023
2. Ryder N. Terbinafine: Mode of action and properties of the squalene epoxidase inhibition. BJD (1992) 126(Suppl 39):2-7. https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.1992.tb00001.x
3. Sanchez M, Sabio L, Galvez N, Capdevila M, Dominguez-Vera JM. Iron Chemistry at the Service of Life
Intern Union Biochemistry Molecular Biology (2017) 69:382–388. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/iub.1602
4. Lin J, Zangi M, Kumar TVNH, Reddy MS, Reddy LVR, Sadhukhan SK, Bradley DP, Moreira-Walsh B, Edwards TC, O’Dea AT, Tavis JE, Meyers MJ, Donlin MJ. Synthetic Derivatives of Ciclopirox are Effective Inhibitors of Cryptococcus neoformans. ACS Omega (2021) 6:8477-8487. https://dx.doi.org/10.1021/acsomega.1c00273
5. Formaldehyde (Wikipedia).
6. Verma SB, Panda S, Nenoff P, Singal A, Rudramurthy SM, Uhrlass S, Das A, Bisherwal K, Shaw D, Vasani R. The unprecedented epidemic-like scenario of dermatophytosis in India: III. Antifungal resistance and treatment options
Ind J Derm Vener Lepro (2017) 87:468-483. https://doi.org/10.25259/IJDVL_303_20 p.468-483.
7. Sacheli R, Hayette MP. Antifungal Resistance in Dermatophytes: Genetic Considerations, Clinical Presentations and Alternative Therapies.
J. Fungi (2021) 7:983-1005. https://doi.org/10.3390/jof7110983o
8. Gaurav V, Battacharya SN, Sharma N, Datt S, Kumar OP, Rai G, Singh PK, Taneja B, Das S. Terbinafine resistance in dermatophytes. Time to revisit alternate antifungal therapy.
J.Med.Mycol (2021) 31:101087. https://doi.org/10.3390/jof7110983o